تأثير الارتباط المتقاطع لقشرة كبسولة الجيلاتين الصلبة الفارغة على الذوبان

تستخدم الكبسولات على نطاق واسع في صناعة الأدوية نظرًا لعملية تحضيرها البسيطة وسهولة بلعها. ومع ذلك، عند وجود الألدهيدات أو تعرضها لدرجة حرارة عالية ورطوبة عالية وظروف أخرى، ستخضع كبسولات الجيلاتين للربط المتبادل، مما يجعل الكبسولات غير قابلة للذوبان في الماء، مما يؤدي إلى انخفاض نتائج الذوبان في المختبر. ستشاركك Wecaps تأثيرات الارتباط المتقاطع لأغلفة كبسولات الجيلاتين الفارغة والصلبة على الذوبان والتدابير المضادة.

مبدأ وسبب الربط المتقاطع للجيلاتين

يمكن الحصول على الجيلاتين من عظام وجلود الحيوانات ويحتوي على 4.1% ليسين و8.5% أرجينين. تفاعل جزيئات الجيلاتين يأتي من الأحماض الأمينية التي يحتوي عليها، والليسين هو العامل الرئيسي في تفاعل الارتباط المتبادل. قد يؤدي تبادل الماء بين غلاف الكبسولة والمحتويات إلى جعل غلاف الكبسولة هشًا، وقد يتسبب التفاعل الكيميائي بين محتويات غلاف الكبسولة وغلاف الكبسولة والبيئة الخارجية في تشابك غلاف الكبسولة.

النوع الأقوى والأكثر شيوعًا من التشابك هو تكوين رابطة تساهمية بين المجموعة الأمينية الموجودة على فرع الليسين من الجل ومجموعة الأمين المماثلة على جزيء آخر. عادة ما يتم تحفيز التفاعل بكمية صغيرة من الألدهيدات التفاعلية، مثل الفورمالديهايد وحمض الجلوتاريك. تعتبر الألدهيدات والجليوكسال والسكريات المتحللة من المحفزات الشائعة. رد الفعل هذا لا رجعة فيه.

إذا كان سيتم حل غلاف الكبسولة، فسوف يتضمن ذلك تدمير الروابط الأخرى. على سبيل المثال، سيؤدي التحلل المائي الأنزيمي إلى تدمير الروابط الببتيدية في البروتين. لقد تم اقتراح أن إضافة مجموعات حمض السكسينيك إلى السلاسل الجانبية لليسين يمكن أن يقلل أو حتى يمنع تفاعل الارتباط المتقاطع للجيلاتين. هناك طريقة أخرى لتقليل هذا النوع من تفاعل الارتباط المتقاطع وهي تفاعل التعقيد بين مجموعتي الكربوكسيل الحرة وأيونات المعدن ثلاثي التكافؤ في جزيئين الجل.

الأسباب الشائعة للربط المتقاطع في أغلفة كبسولات الجيلاتين الصلبة الفارغة

1. أثناء التخزين، تحتوي واجهات برمجة التطبيقات والمواد المساعدة ومواد التعبئة والتغليف ومنتجات التحلل على الألدهيدات؛

2. تخزينها في ظروف الرطوبة العالية.

3. ظهور بعض المواد التي تعزز تفاعل الارتباط المتقاطع؛

4. يتحلل المثبت (سيكلو هكساميثيلين تيترامين) في نشا الذرة ليشكل الأمونيا والفورمالدهيد.

5. زجاجة من الألياف الصناعية تحتوي على مجموعة ألدهيد الوظيفية (فورفورال)؛

6.البولي إيثيلين جلايكول الذي يمكن أن يتأكسد تلقائيًا لتكوين الألدهيدات.

7. ضوء الأشعة فوق البنفسجية، وخاصة في ظل ارتفاع درجة الحرارة وظروف الرطوبة.

8. الطاقة الحرارية تحفز تكوين الألدهيدات.

الظاهرة الناجمة عن الربط المتقاطع

سوف يشكل الارتباط المتقاطع فيلمًا على جانبي غلاف الكبسولة. هذا الغشاء الشفاف عبارة عن بروتين غير قابل للذوبان في الماء، مما يؤدي إلى ذوبان محتويات الكبسولة ببطء أو حتى عدم ذوبانها. إحدى ظواهر الارتباط المتقاطع لقذيفة الكبسولة هي أثناء الذوبان. يمكن ملاحظة كتلة تشبه الفيلم أو الهلام.

بمجرد ربط غلاف الكبسولة، لن يتم إنهاء الارتباط المتبادل حتى إذا تمت إزالة المادة المسببة للربط المتبادل. سوف تتمزق الكبسولة التي تحتوي على المحتوى السائل عند التماس، مما يؤدي إلى الإطلاق المبكر للمحتوى. وبما أن درجة التشابك تختلف بين أغلفة الكبسولات المختلفة وحتى في المواضع المختلفة على نفس الكبسولة، فإن ذلك سيؤدي إلى زيادة الفرق في الذوبان.

لن تنتج الكبسولات غير الجيلاتينية روابط متقاطعة لقذائف الكبسولة، لذلك يمكن أيضًا استخدام نشا الذرة المعدل ونشا البطاطس ونشا البازلاء والسليلوز المعدل مثل الهيبروميلوز لصنع أغلفة الكبسولات الطبية، لكن أغلفة الكبسولات هذه تستغرق وقتًا أطول في الذوبان. غلاف كبسولة الجيلاتين أطول قليلاً.

الربط المتقاطع بين كبسولات الجيلاتين وإذابة المستحضرات

وفقًا لدرجة الارتباط المتقاطع لقذيفة الكبسولة، ينقسم الارتباط المتقاطع لقذيفة الكبسولة إلى ارتباط متقاطع معتدل وربط متقاطع عميق. وجدت الدراسة أن أغلفة الكبسولات ذات التشابك المعتدل والتشابك العميق وأغلفة الكبسولة دون التشابك كانت مملوءة بنفس المحتوى ومقارنة الإطلاق في الجسم الحي وفي المختبر. لقد وجد أن إذابة كبسولات الكبسولة المترابطة بشكل معتدل في الماء وعصير المعدة المحاكى لا يمكن أن تلبي المتطلبات، ولكن الذوبان في عصير المعدة الاصطناعي مع الإنزيمات يمكن أن يلبي المتطلبات؛ إن إذابة أغلفة الكبسولات المترابطة بعمق في الماء ومحاكاة عصير المعدة لا يمكن أن تلبي المتطلبات. كما أن الذوبان في عصير المعدة الاصطناعي لا يرقى إلى المستوى المطلوب. وجدت الدراسات التي أجريت على الجسم الحي أن الكبسولات المتشابكة بشكل معتدل تكون مكافئة حيويًا للكبسولات غير المتشابكة، في حين أن الكبسولات المتشابكة بعمق والكبسولات غير المتشابكة ليست مكافئة حيويًا. لذلك، عندما لا يفي ذوبان كبسولات الجيلاتين في الماء أو الوسائط الأخرى بالمتطلبات بسبب الارتباط المتبادل، يمكن إضافة الإنزيمات إلى الوسائط لمقارنة الذوبان في المختبر.

ينص USP على أنه بالنسبة لكبسولات الجيلاتين أو الأقراص المغلفة بالجيلاتين، عندما لا يفي معدل الذوبان بالمتطلبات، فمن الضروري إعادة الاختبار بعد إضافة الإنزيمات في وسط الذوبان. للتعرف على طريقة التحضير المحددة لكل وسط حل، راجع كل دراسة. عندما يكون وسط الذوبان هو الماء أو تكون قيمة الرقم الهيدروجيني لوسط الذوبان أقل من 6.8، يمكن إضافة البيبسين النقي، بما لا يزيد عن 750.000 وحدة نشطة لكل 1000 مل؛ عندما تكون قيمة الرقم الهيدروجيني لوسط الذوبان أكبر من 6.8، يمكن إضافة التربسين، بما لا يزيد عن 1750 وحدة نشطة لكل 1000 مل. ومع ذلك، فقد أظهرت الدراسات أن البيبسين له نشاط جيد أقل من الرقم الهيدروجيني 4.0، ولا يوجد أي نشاط تقريبًا عندما تكون قيمة الرقم الهيدروجيني أكبر من 5.5. ولذلك، يمكن اختيار غراء وبروميلين عندما يكون الرقم الهيدروجيني 4.0-6.8. الباباين هو بروتياز معزول عن لاتكس أوراق البابايا والفواكه الخضراء. وهو قابل للذوبان بالكامل تقريبًا في الماء. الرقم الهيدروجيني الأمثل للغراء هو 4.0 ~ 7.0. البروميلين هو مصطلح عام للإنزيمات المحللة للبروتين الموجودة في البروميليا. ويستخدم البروميلين، المستخرج من الأناناس، تجاريا على نطاق واسع. وهو قابل للذوبان في الماء بسهولة وله نطاق درجة الحموضة الأمثل من حوالي 4.5 إلى 7.5.

عندما تحتوي الكبسولة على مادة خافضة للتوتر السطحي، قد تتفاعل المادة الخافضة للتوتر السطحي مع غلاف الكبسولة لإعاقة تفكك وانحلال الكبسولة، وقد تعطل أيضًا نشاط الإنزيم المضاف إلى وسط الذوبان. في هذه الحالة، يمكن اعتماد المعالجة المسبقة، أي الإضافة التدريجية للإنزيمات والمواد الخافضة للتوتر السطحي. قم أولاً بإذابة غلاف الكبسولة المتقاطع مع وسط إذابة يحتوي على بعض الإنزيمات (لا تزيد بشكل عام عن 15 دقيقة)، ثم قم بإضافة وسط إذابة يحتوي على مادة خافضة للتوتر السطحي لتحسين إذابة الدواء.

أثناء عملية إذابة الأشكال الصيدلانية المحتوية على الجيلاتين، من الضروري تقييم وتحديد ما إذا كان هناك ارتباط متقاطع للجيلاتين. عند إضافة الإنزيمات إلى وسط الذوبان، بالإضافة إلى المعلمات العامة للتحقق (المرشحات، الغطاسات، تفريغ الغاز، الخصوصية، الخطية، الدقة، الدقة، إلخ)، يجب أيضًا تقييم اختيار الإنزيمات وتحديد الأنشطة. هل تحتاج إلى طرق المعالجة المسبقة والمعالجة المسبقة (اختيار الإنزيمات، وحجم وسائط إذابة المعالجة المسبقة، ووقت المعالجة المسبقة، وما إلى ذلك)، وما إلى ذلك؟